Che Guevara (Gael García Bernal) era um jovem estudante de medicina que, em 1952, decide viajar pela América do Sul com seu amigo Alberto Granado (Rodrigo de La Serna). A viagem é realizada em uma moto, que acaba quebrando após 8 meses. Eles então passam a seguir viagem através de caronas e caminhadas, sempre conhecendo novos lugares. Porém, quando chegam a Machu Pichu, a dupla conhece uma colônia de pessoas com hanseníase e passam a questionar a validade do progresso econômico da região, que privilegia apenas uma pequena parte da população.
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